УДК 618.3-06:618.14-005.1-085.273.52-035-036.8
Романенко Т.Г, Сулименко О.Н.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П. Л. Шупика Минздрава Украины, г. Киев
Цель исследования: изучение эффективности гемостатической терапии препаратом транексамовой кислоты Виданол® у беременных с начавшимся выкидышем.
Материалы и методы. В группу исследования вошли 110 беременных с выкидышем, который начался с возникновением ретрохориальной гематомы, с 6-й по 16-ю недели беременности. Основную группу составили 60 беременных, получавших гемостатическую терапию препаратом транексамовой кислоты Виданол® в дозе 1000–1500 мг в сутки до остановки кровотечения. Группу сравнения составили 50 беременных, которым проводилась стандартная гемостатическая терапия препаратом этамзилат. При ультразвуковом исследовании ретрохориальные/ретроплацентарные гематомы отмечены у 27 женщин основной группы (45%) и 22 пациенток из группы сравнения (44%), заоболочечные гематомы диагностированы у 8 (13,3%) и 9 (18%) женщин соответственно. Предлежание плаценты отмечено у 7 (11,7%) и 8 (16%) женщин обеих групп соответственно. У остальных беременных имели место кровянистые выделения из половых путей в результате отслоения хориона/плаценты или оболочек без образования гематом. Полученные данные обработаны статистическим методом с помощью компьютерной программы Microsoft Excel.
Результаты. Остановка кровотечения при использовании транексамовой кислоты в среднем наступала на 2 сутки от начала терапии, длительность кровотечения составила 2,1 ± 0,2 дня, тогда как в группе сравнения продолжительность кровотечения была достоверно выше 5,7 ± 0,3 дня (p <0,01). Необходимость стационарного лечения составила в основной группе 9,7 ± 0,8 койко-дня и 15,6 ± 2,7 койко-дня соответственно (p <0,05). При использовании препарата транексамовой кислоты организация и рассасывание гематом в полости матки происходили в более короткие сроки – у 19 из 35 (54,3%) женщин основной группы и у 10 из 31 (32,3%) женщин в группе сравнения. Полное отсутствие гематом отмечено в основной группе через 1,2 ± 0,4 недели, в группе сравнения через 4,8 ± 0,5 недели (р <0,05).
Выводы. Использование транексамовой кислоты в качестве гемостатической терапии у беременных с начавшимся выкидышем достоверно снижает продолжительность кровотечения, способствует ускорению организации и рассасыванию внутримышечных гематом, уменьшает продолжительность стационарного лечения.
Ключевые слова: беременность, невынашивание, угроза выкидыша, ретрохориальная гематома, кровотечение в I триместре беременности.
Сегодня зарубежными авторами получены данные, свидетельствующие о растущем риске осложнений беременности при наличии ретрохориальных и заоболочечных гематом, начиная с первого триместра беременности. Так, в мета-анализе, обобщившем данные течения и результатов беременностей за 28 лет, получены следующие ключевые выводы: пациентки, потерявшие две и более беременностей, – группа риска по развитию преждевременных родов, в частности очень ранних преждевременных родов, задержки роста плода, преждевременного излития вод, отслойки плаценты, предлежания плаценты, кровотечения во втором и третьем триместрах беременности [9].
В связи с этим становится понятно, что остановка кровотечения важна, начиная с ранних сроков беременности, не только чтобы избежать выкидыша и повышенной потери крови, но и для пред отвращения образования крупных ретроплацентарных гематом и поздних гестационных осложнений. Кровотечения до 22 недель беременности часто сопровождаются образованием внутриматочных гематом, которые могут быть как ретрохориальной/ретроплацентарной, так и заоболочечной локализации [8].
В зависимости от причины, которая приводит к начавшемуся выкидышу, проводится подбор этиопатогенетической терапии. Однако при кровотечениях до 22 недель беременности на первый план выходит необходимость остановки кровотечения без вреда для организма матери и развивающегося плода.
Кровянистые выделения из цервикального канала до 22 недель беременности могут быть следствием различных состояний, среди которых наиболее частыми являются:
Правильная оценка клинической ситуации помогает определить интенсивность и необходимую продолжительность проведения гемостатической терапии. Своевременная остановка кровотечения является исключительно важной, поскольку длительные кровянистые выделения нарушают функционирование фетоплацентарного комплекса, создают предпосылки для формирования плацентарной недостаточности и способствуют активации воспалительных процессов в полости матки.
Цель исследования – изучение эффективности гемостатической терапии препаратом транексамовой кислоты у женщин с начавшимся выкидышем.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Критерии включения в группу исследования:
• срок беременности от 5 до 22 недель;
• угроза выкидыша на момент включения в исследование, ко торая проявляется болями внизу живота и в пояснице и кровотечением из половых путей.
Критерии исключения:
• аномалии развития эмбриона/плода;
• тяжелые экстрагенитальные заболевания матери, являющиеся противопоказаниями для пролонгирования беременности;
• нарушение целостности плодного пузыря (подтекание околоплодных вод).
На основании этих критериев были отобраны 110 женщин, которые были разделены на 2 группы, в зависимости от вида проводимой гемостатической терапии. Основную группу составили 60 женщин, получавших с гемостатической целью препарат транексамовой кислоты Виданол® в суточной дозе 1000–1500 мг до остановки кровотечения. Группу сравнения составили 50 женщин с угрожающим выкидышем в тех же гестационных сроках, которым проводилась стандартная гемостатическая терапия препаратом этамзилат по 250 мг per os 3 раза в сутки.
Препарат для гемостатической терапии, который используется в I и II триместрах беременности, должен отвечать ряд требований: отсутствие эмбриотоксического и тератогенного эффектов, быстрое и эффективное действие, поскольку фактор времени при угрожающем и начавшемся аборте выходит на первый план, отсутствие кумулятивного эффекта, незначительное системное влияние на гемостаз. Последний фактор особенно важен, поскольку активация внутрисосудистого свертывания, с одной стороны, может привести к микротромбозу, что нарушает плацентацию, особенно в условиях физиологической гиперкоагуляции при беременности, а с другой – опасна для организма матери из-за угрозы развития тромбоза. Препарат транексамо вой кислоты, будучи антифибринолитическим средством, подавляет действие активатора плазмина и плазминогена, обусловливает гемостатический эффект без выраженного влияния на систему гемостаза в целом на системном уровне [3, 6]. Так, исследования, проведенные в Скандинавии, показали, что за период более 19 лет на примере 238 тыс. женщин не отмечено повышения частоты тромботических осложнений по сравнению с обычным уровнем тромбозов среди пациенток того же возраста. В исследованиях, проведенных у беременных жен щин, доказано, что при применении транексамовой кислоты не происходит повышения коагуляционного потенциала крови и, следовательно, риск тромбоза не повышается по сравнению с пациентками, которые не принимали препарат [4]. Вторым, безусловно, важным фармакологическим свойством транексамовой кислоты является ее противовоспалительное действие за счет подавления образования кининов, провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкина-1, интерлейкина-2) и других активных пептидов, участвующих в воспалительных и аллергических реакциях. Исследователи-гематологи отмечают большую эффективность транексамовой кислоты по сравнению с другими антифибринолитиками. В последние годы появляются данные, свидетельствующие о снижении объема кровопотери после родов и во время операций кесарева сечения, в результате чего некоторыми авторами высказывается мнение, что возмож но использование препарата с целью профилактики повышенной кровопотери рутинно во время родов и при кесаревом сечении [1, 5, 6]. Особую значимость такой профилактический подход приобретает в группах риска по развитию кровотечений (у женщин с тромбоцитопенией, при миоме матки, низком прикреплении плаценты и т. д.) [5, 6]. И хотя профилактическое использование транексамовой кислоты подлежит дальнейшему изучению в качестве лечебного препарата для остановки послеродовых кровотечений, транексамовая кислота активно используется и входит в алгоритм действий при кровотечении, по данным отечественных и зарубежных руководств [2, 3, 5, 7]. Использование препарата при кровотечении во время беременности позволяет быстро и эффективно остановить кровотечение. Транексамовая кислота до 22 недель беременности используется в суточной дозе от 1000 мг до 1500 мг. Препарат применяют по 500 мг 2–3 раза в сутки в течение 5–7 суток, дальше по показаниям.
Виданол® (транексамовая кислота, таблетки 500 мг) – антигеморрагическое средство группы антифибринолитиков, которое специфически ингибирует активацию плазминогена (профибринолизина) и его превращение в плазмин (фибринолизин), тем самым нейтрализует фибринолитическую активность в эндометрии. Обладает местным и системным гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза. Кроме того, за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях, Виданол® обладает противовоспалительным эффектом. Основными преимуще Основными преимуществами препарата являются: отсутствие комплексного воздействия на систему свертывания крови, более длительный период полувыведения по сравнению с другими препаратами, двойной механизм антифибринолитического действия (конкурентно ингибирует активатор плазминогена и связывает плазмин), подавляет избыточный кининогенез, выступая таким образом в качестве анальгетика периферического действия.
Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 8.0, StatSoft Inc (США). Исчислялись средняя арифметическая (M), ошибка средней (m), достоверность различий (p). Различия между выборочными совокупностями считались достоверными при уровне вероятности p <0,05 (95% уровень значимости) и при p <0,01 (99% уровень значимости).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Пациентки были сопоставимы по возрасту (33,2 ± 2,3 и 32,1 ± 2,4 года соответственно), гинекологическому и репродуктивному анамнезу. В структуре причинных факторов угрожающего выкидыша эндокринопатии составили 14,5% в основной группе, 13,6% – в группе сравнения, иммунологические причины – 10% и 10,9%, инфекционно-воспалительный фактор – 26,4% и 25,5%, пороки развития матки – 12,7% и 11,8% соответственно (Таблица 1). Таким образом, пациентки были отобраны в исследование на основании принципа сопоставимости возрастных и причинных факторов угрозы выкидыша.
При ультразвуковом исследовании ретрохориальные/ ретроплацентарные гематомы отмечены у 27 женщин основной группы (45%) и 22 пациенток из группы сравнения (44%), заоболочечные гематомы диагностированы у 8 (13,3%) и 9 (18%) женщин соответственно. Предлежание плаценты отмечено у 7 (11,7%) и 8 (16%) женщин обеих групп соответственно. У остальных беременных имели место кровянистые выделения из половых путей в результате отслоения хориона/плаценты или оболочек без образования гематом (рис. 1, рис. 2).
Оценивались продолжительность кровотечения из половых путей, регресс ретрохориальных/ретроплацентарных и заоболочечных гематом, продолжительность пребывания в стационаре, пролонгация и исход беременности. Установлено, что оста новка кровотечения при использовании транексамовой кислоты в среднем наступала на 2-е сутки от начала терапии, длительность кровотечения в среднем составила 2,1 ± 0,2 суток, тогда как в группе, принимавшей этамзилат, продолжительность кровотечения была достоверно более 5,7 ± 0,3 суток (p <0,01). Необходимость стационарного лечения составила в основной группе 9,7 ± 0,8 койко-дня и 15,6 ± 2,7 койко-дня соответственно (p <0,05).
Эти данные коррелировали и с ультразвуковой картиной, что свидетельствует о регрессе гематом в полости матки. При использовании препарата транексамовой кислоты происходила быстрая остановка кровотечения и, как следствие, организация и рассасывание гематом в полости матки в более короткие сроки – у 19 из 35 (54,3%) женщин основной группы и у 10 из 31 (32,3%) женщин в группе сравнения на этапе стационарного лечения. Полное отсутствие гематом отмечено в основной группе через 1,2 ± 0,4 недели. В группе сравнения через 4,8 ± 0,5 недели (р <0,05). При анализе показателей гемостаза у женщин, получавших терапию транексамовой кислотой, не отмечено достоверных изменений в показателях гемостаза (на системном уровне) до и после лечения. Успешное пролонгирование беременности наблюдалось в основной группе в 95,5% случаев, в группе сравнения – в 91,8% (p <0,05). У 5 пациенток в основной группе была диагностирована неразвивающаяся беременность в период от 5 до 8 недель, в 9 случаях в группе сравнения – потери беременности в сроки от 5 до 12 недель. Таким образом, установлено, что препарат транексамовой кислоты в дозах от 1000 мг до 1500 мг в сутки при продолжительности курса лечения 5–7 суток имеет выраженный гемостатический эффект при кровотечениях до 22 недель беременности.
Таблица 1
Причинные факторы угрожающего выкидыша (%)
Рис. 1. Ультразвуковое исследование в основной группе (n=60).
Рис. 2. Ультразвуковое исследование в группе сравнения (n=50)
ВЫВОДЫ
Включение препарата транексамовой кислоты Виданол® в комплексную терапию беременных с угрожающим выкидышем и невынашиванием беременности позволяет быстро остановить кровотечение, не влияя на показатели системы гемостаза. Остановка кровотечения в группе пациенток, получавших препарат транексамовой кислоты Виданол®, наступала в более короткие сроки по сравнению с беременными, которые использовали этамзилат натрия, что требовало меньшей продолжительности стационарного лечения.
Таким образом, включение транексамовой кислоты в про грамму лечения беременных с начавшимся выкидышем позволяет быстро остановить кровотечение, способствует быстрому регрессу гематом в полости матки и пролонгированию беременности.
Сведения об авторах
Романенко Тамара Григорьевна – Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика Минздрава Украины, 04112, г. Киев, ул. Дорогожицкая, 9, тел. 0677219619, email: [email protected] Сулименко Ольга Николаевна – Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика Минздрава Украины, 04112, г. Киев, ул. Дорогожицкая 9.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Баев О.Р. Профилактика кровотечений в послеродовом и раннем послеродовом периоде. Активная или выжидательная тактика? 2011, 6: 27-30.
2. Куликов А.В., Мартиросян С.В., Обоскалова Т.А. Протокол неотложной помощи при кровотечении в акушерстве. Методические рекомендации. Екатеринбург, 2010.
3. de Lange NM, Lancé MD, de Groot R, Beckers EA, Henskens YM, Scheepers HC. Obstetric hemorrhage and coagulation: an update. Thromboelastography, thromboelastometry, and conventional coagulation tests in the diagnosis and prediction of postpartum hemorrhage. Obstet Gynecol Surv., 2012, Jul., 67 (7): 426-435.
4. Lindoff C, Rybo G, Astedt B. Treatment with tranexamic acid during pregnancy, and the risk of thrombo-embolic complications. Thromb. Haemost., 1993, 2, 70 (2): 238-240.
5. Onwuemene O, Green D, Keith L. Postpartum hemorrhage management in 2012: predicting the future. Int J Gynaecol Obstet.,
2012, Oct., 119 (1): 3-5.
6. Peitsidis P, Kadir RA. Antifibrinolytic therapy with tranexamic acid in pregnancy and postpartum. Expert Opin Pharmacother., 2011, 12 (4): 503-516.
7. Su LL, Chong YS Massive obstetric haemorrhage with disseminated intravascular coagulopathy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol., 2012, Feb., 26 (1): 77-90.
8. Tower CL, Regan L. Intrauterine haematomas in a recurrent miscarriage population. Human Reproduction, 2001, 16 (9): 2005- 2007.
9. Van Oppenraaij RHF, Jauniaux E, Christiansen OB, Horcajadas JA, Farquharson RG and Exalto N, ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy (SIGEP) Predicting adverse obstetric outcome after early pregnancy events and complications: a review. Human Reproduction Update, 2009, 15 (4): 409-421.
Назад