Кондратюк В.К.1, Задорожная Т.Д.1, Нарольская А.И.1, Горбань Н.Е.1, Боцюн П.Н.2, Пустовалова О.И.1 1 ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев
2 Диагностико-консультативный центр «CSD Health care», г. Киев
В статье представлен анализ результатов комплексного лечения пациенток репродуктивного возраста с лейомиомой матки и диспластическими поражениями сквамозного эпителия шейки матки, которое включало противовоспалительную терапию и радиоволновую хирургию. Применение комплексных лечебных мероприятий у пациенток с лейомиомой матки и диспластическими поражениями сквамозного эпителия шейки матки позволило ускорить сроки эпителизации послеоперационной поверхности раны, уменьшить частоту осложнений и рецидивов заболевания.
Ключевые слова: лейомиома матки, диспластические поражения сквамозного эпителия, консервативное лечение, радиоволновая хирургия, осложнения, рецидивы.
Рак шейки матки (ШМ) по частоте занимает второе место в структуре онкологических заболеваний среди женщин. Высокоонкогенные штаммы вируса папилломы человека (ВПЧ) являются единственным доказанным этиологическим фактором предраковых поражений и рака шейки матки [1, 2]. Растущее медико-социальное значение лейомиомы матки (ЛМ) связано не только с ее распространенностью, но и с возможным прогрессирующим течением заболевания, негативным его влиянием на репродуктивное здоровье [3–5].
Учитывая рост частоты ЛМ и патологии эпителия шейки матки именно у женщин с нереализованной репродуктивной функцией и расширение возрастных границ репродуктивного периода, органосохраняющий подход в лечении данных патологических состояний является основным приоритетным направлением в гинекологии [6–8].
В аспекте профилактики развития рака шейки матки актуальны исследования механизмов инициации и прогрессирования сложного многогранного процесса цервикальных интраэпителиальных неоплазий на фоне инфицирования ВПЧ при наличии ЛМ. В этом смысле многие значимые практические вопросы остаются далекими от решения. В частности, о целесообразности и эффективности применения тех или иных методов диагностики и лечения диспластических поражений эпителия шейки матки (ДШМ) на фоне инфицирования высокоонкогенными штаммами вируса папилломы человека у пациенток с гиперпролиферативными поражениями тела матки.
Цель работы – разработать подходы к лечению патологии шейки матки у женщин с доброкачественными гиперплазия ми матки.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 60 женщин репродуктивного возраста: 1 группа – 20 женщин с ЛМ, ДШМ и хроническими воспалительными заболеваниями (ХВЗ) органов малого таза (ОМТ) и 2 группа – 20 женщин с ЛМ в сочетании с ДШМ. Группу сравнения составили 20 пациенток с ДШМ и ХВЗ ОМТ. Оценка состояния цервикального эпителия проводилась с применением традиционной цитологии и с помощью метода жидкостного цитологического исследования (классификация Betesda). Для определения локализации ДНК ВПЧ (гибридизация in situ) применена методика гибридизационных зондов и системы гибридизации Gen Point (DAKO, Дания).
Изучение микробиоценоза включало определение видового и количественного состава микрофлоры. Герпес, ЦВМ и хламидии обнаруживали люминесцентным методом с использованием диагностических наборов «Хлами-Скан», «Герпес-Скан», «ЦВМ-Скан» (Лабдиагностика), папилломавирусной инфекции – с помощью метода ПЦР согласно рекомендациям производителя диагностических наборов фирмы «Лаборатория ИЗОГЕН».
С целью выявления изменений эпителиального покрова шейки матки применяли расширенную кольпоскопию с помощью кольпоскопа МК-300 (Украина). Для интерпретации полученных данных использовали Международную классификацию кольпоскопических сроков, предложенную Номенклатурным комитетом Международной федерации по кольпоскопии и цервикальной патологии (2011).
Общегистологичний метод исследования проводили по стандартной методике. Выявление экспрессии пролиферативного антигена Ки-67 осуществляли косвенным стрептавидин-пероксидазным методом.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для диагностики и лечения доброкачественных заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста с доброкачественными гиперплазиями матки разработан и внедрен в практику диагностико-лечебный алгоритм, который включал несколько этапов: I этап – цитологический скрининг, жидкостная цитология с интерпретацией полученных результатов по классификации Betesda; определение наличия высокоонкогенных штаммов ВПЧ; II этап – обследование на наличие ИППП и, при необходимости, проведение курса комплексной противовоспалительной и противовирусной терапии с последующим цитологическим и кольпоскопически контролем; III этап – гистологическая и иммуногистохимическая (экспрессия пролиферативного антигена Ки-67) оценка биоптатов ШМ; IV этап – хирургическое лечение ДШМ с патогистологическим исследованием удаленных тканей, восстановительная терапия; V этап – оценка результатов лечения патологических изменений эпителия шейки матки (ЭШМ): цитологический скрининг, детекция ДНК ВПЧ (гибридизация in situ), кольпоскопическое обследование.
По результатам традиционного цитологического исследования до лечения воспалительный тип цитологического мазка был зафиксирован у 66,7% обследованных. С целью дифференциальной диагностики между изменениями воспалительного, регенераторного характера и цервикальной интраэпителиальной неоплазией (LSIL, НSIL) применен метод жидкостной цитологии. Определялись специфические цитологические признаки ВПЧ-инфекции: койлоцитарная атипия, двухъядерные клетки, амфофилия цитоплазмы, многоядерные клетки и неспецифические признаки ВПЧ: увеличение размеров клеток плоского эпителия, неравномерная окраска цитоплазмы, небольшая зона просветления в клетках с увеличенными ядрами, пара-/дискератоз. Диспластические изменения эпителия шейки матки легкой степени выраженности (LSIL) были обнаружены у 60,0% обследованных, тяжелой степени выраженности – у 40,0% женщин. По результатам кольпоскопии эктопия цилиндрического эпителия отмечена у 40,0% женщин 1 группы, 15,0% обследованных 2 группы и 35,0% пациенток группы сравнения. Нормальная зона трансформации (плоскоклеточная метаплазия, открытые, закрытые железы) наблюдалась у 25,0% пациенток 1 группы, у женщин 30,0% группы сравнения и 35,0% обследованных 2 группы. Полигональные фигуры с границами розового цвета на фоне уксуснобелого эпителия определялись как мозаика. Данный признак встречался у 20,0% женщин 2 группы, 15,0% обследованных группы сравнения и 10,0% пациенток 1 группы. Уксуснобелый эпителий чаще определялся у женщин 1 группы (85,0% случаев) и у 60,0% обследованных 2 группы. Ороговевающие железы наблюдались у 5,0% обследованных 1 группы. Посттравматические изменения ШМ в виде деформации наружного зева, старых разрывов и рубцов, неровной границы между многослойным плоским и цилиндрическим эпителием способствуют развитию патологии ШМ. Рубцовая деформация ШМ наиболее часто встречалась у пациенток группы сравнения – 35,0% случаев.
Одним из значимых факторов риска развития патологических изменений ЭШМ является наличие инфекций, передающихся половым путем. Учитывая полученные данные цитологического исследования эпителия шейки матки у женщин с ЛМ следующим этапом нашей работы было изучение основных вариантов структурного состава ассоциаций возбу дителей, контаминирующих слизистую оболочку цервикаль ного канала у данного контингента пациенток. Частота ассоциаций вирусных агентов и заболеваний, передающихся половым путем (хламидии, микоплазма, уреаплазма), у больных 1 группы и группы сравнения соответственно составила 45,0% и 30,0% случаев. Установлено, что наиболее частым вариантом вирусно-бактериальной контаминации цервикального канала у больных 1 группы и группы сравнения было сочетание вирусных инфекций (HSV, CMV, HPV) с гарднереллезом – соответственно 35,0% и 30,0% случаев. В группе сравнения наиболее часто выявлялись ассоциации вирусов с грибами pода Candida – 35,0% случаев. Для оценки структурных изменений ЭШМ были проанализированы результаты гистологического и иммуногистохимического исследования 30 биоптатов ШМ. Показаниями к проведению биопсии ШМ были: наличие гистологически подтвержденных диспластических изменений эпителия шейки матки и аномальных кольпоскопических признаков (уксуснобелый и непрозрачный эпителий, неравномерность и увеличение размеров сосудов, грубая пунктуация и мозаика). В 7 (23,3%) случаях выявлена дисплазия многослойного плоского эпителия (CIN I), которая проявлялась патологическими изменениями эпителия в нижней трети непосредственно над базальной мембраной. Пролиферация базалоидных клеток распространялась на 1/3 эпителиального слоя, наблюдался кариопикноз, мультинуклеация, койлоцитоз. Визуализировались поверхностные участки эпителиального слоя с явлениями паракератоза. Отмечена слабоположительная экспрессия пролиферативного антигена Ки-67 (рисунки 1, 2). У 19 (63,4%) человек гистологически было подтверждено наличие дисплазии эпителия ШМ средней степени тяжести CIN II – пролиферация базалоидних клеток с умеренным клеточным полиморфизмом, акантозом и койлоцитозом распространялась на 2/3 эпителиального слоя с сохранением в верхней трети дифференцировки клеток. Установлена умеренная экспрессия пролиферативного антигена Ки-67 (рисунки 3, 4).
У 4 (13,3%) обследованных по результатам гистологического и иммуногистохимических исследований была диагностирована дисплазия тяжелой степени (CIN III) и значительная экспрессия пролиферативного антигена Ки-67 (рисунки 5, 6). Проведенные морфологические, иммуногистохимические исследования позволили установить, что во всех группах обследованных на фоне инфицирования высокоонкогенными штаммами ВПЧ определены глубокие изменения многослойного плоского эпителия при цитологическом и морфологическом исследованиях. Иммуногистохимически установлена экспрессия пролиферативного антигена Ки-67 в цитоплазме многослойного плоского эпителия ШМ, которая коррелировала со степенью диспластических изменений эпителия ШМ. При условии верификации диагноза и подтверждения наличия воспалительного процесса ОМТ женщинам репродуктивного возраста с ДШИ проводилась комплексная противовоспалительная терапия (антибактериальная, противовирусная) с учетом антибиотикограммы, а также антимикотическая, десенсибилизирующая, гепатопротекторная терапия и энзимотерапия.
Самыми распространенными лекарственными средствами для лечения воспалительных процессов являются антибактериальные препараты системного назначения широкого спектра действия. В случаях аэробно-анаэробной микст-инфекции у женщин с ДШИ предпочтение отдавали фиксированной пероральной комбинации офлоксацина и орнидазола. Полимик® является комбинированным препаратом, который объединяет два лекарственных средства: антибактериальное средство из группы фторхинолонов (офлоксацин) и антипротозойное и антибактериальное средство, производное 5-нитроимидазола (орнидазол). Офлоксацин имеет доказанную бактерицидную активность в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, включая штаммы, резистентные к другим антибиотикам и внутриклеточным патогенам (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы). Резистентность микроорганизмов к офлоксацину практически не формируется, что объясняется бактерицидным механизмом действия препарата. Орнидазол является быстродействующим антипротозойным средством группы нитроимидазола с выраженным действием на анаэробную флору и простейших (трихомонада).
Офлоксацин и орнидазол имеют сходную фармакокинетику, что обусловило их эффективность при применении в виде фиксированной пероральной комбинации – препарата Полимик® (200 мг офлоксацина и 500 мг орнидазола) дважды в сутки в течение 5 дней до хирургического вмешательства на ШМ с продолжением приема препарата в послеоперационном периоде – по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 2 дней [9].
Эффективным было применение единственного в Украине 10% вагинального крема клотримазола (Клофан®) для однодневного лечения вульвовагинитов. Препарат Клофан® имеет широкий спектр антимикотической активности в отношении дерматофитов, дрожжевых и плесневых грибов. Среди грибов, естественно чувствительных к клотримазолу, первично резистентные штаммы встречаются крайне редко. Также он является активным в отношении Trichomonas, стафилококков, стрептококков и бактероидов. Не подавляет собственную лактофлору. Механизм действия клотримазола – ингибирование синтеза эргостерола, что приводит к структурному и функциональному повреждению цитоплазматической мембраны патогенного возбудителя. Крем Клофан® применя ли до хирургического вмешательства: один полный аппликатор (7 г крема) во влагалище вечером (перед сном) однократно. Курс лечения – 1 день [9].
Результаты обследования 20 женщин репродуктивного возраста с ЛМ и ДШМ на фоне ХЗ ОМТ и 20 пациенток группы сравнения, получавших предложенный нами лечебный комплекс противовоспалительной терапии, свидетельствовали о коррекции большинства показателей микробиоценоза СШ. Примененная комплексная противовоспалительная терапия способствовала полной элиминации ИППП и восстановлению микробиоценоза у 85,0% пациенток. Тактика ведения пациенток с патологически измененным эпителием шейки матки определялась степенью тяжести морфологических изменений – наличием дисплазии шейки матки (МКБ-10: № 87,0; № 87,1; № 87,2). Весомым обоснованием целесообразности применения хирургических методов лечения (эксцизия/конизация патологически измененных тканей шейки матки) является доказанная высокая вероятность перехода доброкачественных ВПЧ-индуцированных состояний эпителия шейки матки в тяжелые диспластические процессы и рак шейки матки. Характер хирургических методов вмешательства на шейке матки у женщин репродуктивного возраста должен был быть максимально сберегательным и органосохраняющим. У 23 больных с ЛМ и цитологически выявленными интраэпителиальными плоскоклеточными поражениями высокой степени, аномальными кольпоскопическим признаками, гистологически подтвержденными диспластическими изменениями ЭШМ средней и тяжелой степени тяжести (CIN ІІ, CIN ІІІ) проводили хирургическое лечение (радиоволновая конизация ШМ) с последующим патогистологическим исследованием удаленных тканей.
Хирургическая эксцизия/конизация патологически измененных тканей шейки матки может быть осложнена значительным кровотечением, связанным с повреждением сосудов шейки матки или травмой слизистой оболочки влагалища. Кровотечение может возникнуть непосредственно во время самой хирургической манипуляции, при эпителизации раневой поверхности шейки матки и в период отторжения послеоперационного струпа. Повышенная кровоточивость требует применения дополнительного гемостаза, что в дальнейшем осложняется вторичным инфицированием, неполноценной эпителизацией раневой поверхности, развитием рубцов и стриктур, эндометриоза шейки матки и высокой частотой рецидивов диспластических поражений шейки матки. Применяли препарат Виданол® (таблетки транексамовой кислоты 500 мг) как эффективное средство профилактики (500 мг три раза в сутки в течение 2 дней до операции) и лечения (1 г три раза в сутки в течение 3–5 дней) при наличии интра-/послеоперационного кровотечения при хирургическом лечении ДШМ у женщин с доброкачественной гиперплазией матки [9, 10].
Антифибринолитическое средство транексамовая кислота специфически ингибирует активацию профибринолизина (плазминогена) и его превращение в фибринолизин (плазмин). Оказывает местное и системное гемостатическое действие при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза. Также транексамовая кислота опосредованно через сдерживание образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях, обладает противоаллергическим и противовоспалительным действием [11, 12].
Процесс заживления послеоперационной раны контролиро вали кольпоскопически с 21 суток послеоперационного периода до полного заживления. После чего, с целью контроля эффективности лечения и исключения риска возможного рецидива (персистенция ВПЧ) проводили цитологическое исследование и определение наличия ДНК ВПЧ (гибридизация in situ) в клетках ЭШМ. Применение вышеобозначенной методики позволило не только неинвазивно установить наличие или отсутствие ДНК ВПЧ в эпителиальных клетках шейки
матки, но и оценить возможность реализации вирусом ВПЧ онкогенного потенциала (эписомальная или интрасомальная локализация ДНК ВПЧ) (рис. 7).
Негативная реакция на определение ДНК ВПЧ в диспластических клетках ЭШМ была установлена у 20 (87,0%) прооперированных пациенток, что свидетельствовало о полном удалении пораженных ВПЧ тканей. У 2 (8,7%) больных определялась эписомальная локализация ДНК ВПЧ с возможной реализацией рецидива ДШИ, что и стало основой к проведению у них динамического цитологического мониторинга с определением ДНК ВПЧ (гибридизация in situ) и кольпоскопического обследования через 1, 6, 12 месяцев после лечения. У 1 пациентки зафиксировано наличие интрасомальной локализации ДНК ВПЧ в ЭШМ; для дальнейшего обследования и лечения она была направле на в специализированное учреждение.
Полученные результаты подтверждают то, что разработанная комплексная дифференцированная система диагностических и лечебных мероприятий позволяет повысить эффективность диагностики ДШМ и уменьшить частоту осложнений и рецидивов патологии.
ВЫВОДЫ
Метод жидкостной цитологии за счет стандартизации способа за счет приготовления препаратов высокого качества позволяет значительно повысить эффективность диагностики патологи ческих изменений ЭШМ.
Использование в схеме консервативного лечения антибактериального препарата системного назначения Полимик® и противогрибкового препарата местного действия Клофан® способствовало полной элиминации ИППП и восстановлению микробиоценоза у 85,0% пациенток с ЛМ и ДШМ.
Применение препарата Виданол® (таблетки транексамовой кислоты 500 мг) являются эффективным средством профилактики (500 мг три раза в сутки в течение 2 дней до операции) и лечения (1 г три раза в сутки в течение 3–5 дней после опера ции) при наличии интра-/послеоперационного кровотечения при хирургическом лечении ДШМ у женщин с доброкачественными гиперплазиями матки.
Жидкостное цитологическое исследование с определением ДНК ВПЧ (гибридизация in situ) в ЭШМ является информативным методам контроля эффективности хирургического лечения ДШМ, обусловленных ВПЧ.
С целью дифференцированного подхода к лечению ДШМ у женщин репродуктивного возраста целесообразно придержи ваться предложенного диагностико-лечебного алгоритма с цитологическим и кольпоскопическим контролем состояния ЭШМ через 1, 6, 12 месяцев после лечения.
Ключевые слова: лейомиома матки, диспластические поражения, осложнения, рецидивы.
Назад